• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1986005395A1
    申请号:PCT/JP1986/000129
    申请日:1986-03-14
    公开日:1986-09-25
    发明作者:Shigeto Morimoto
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 皮膚疾患治療用組成物
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は 1 0：位が水酸化されたビタミ ン！ )3 類を有効成分と する乾癬等の炎症性角化症および角化異常症治療のための経口 投与用組成物に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 乾癬に代表される炎症性角化症は、 日常比較的よく経験され る、 慢性、 難治性の皮膚の炎症性疾患であるが、 その病因は未 だ明らかでない。 本症の治療法として、 コールタール軟膏塗布 の後に紫外線照射を行う oeckerman療法〔 North west Med., 2_4 , 2〜 9 ( 1 9 2 5 ) 〕， Psoralen投薬の後長波長紫外纖 射を行う P U V A療法〔 N. Eng. J. Med. , 291， 1207- 1211 ( 1 9 7 4 ) 〕、 コルチコステロィ ドの外用〔 Science 197, 994〜996 ( 1977 )〕、 抗腫瘍剤である methotre - xate の投藥〔 Arch. Dermatol.， 95， 2〜11 ( 1967 ) 〕、 anthralin軟膏塗布とコールタール浴と紫外線照射を組み合わ せた Ingram療法〔 Br. Med. J. , 2 , 591〜594 ( 1953 ) 〕、 ビタミン Α誘導体の内服および外用〔 JAMA. , 207, 1863 ~1868 ( 1969 ), Dermatologica 157, 38〜44
    [0007] ( 1978 )〕、さらには透析療法〔 JAMA.， 240， 1270 ( 1978 )〕 などが行われている。 しかし乾癬はこれらの治療 法に対し難治性であることが多く、 またこれらの治療法におい て、 その副作用が無視できないものがある。 例えば紫外線照射 の後に皮膚の発癌を認めた例が知られている。 一方、 2 5 - ヒ ド、ロキシビタミン D3 や 2 4 R ， 2 5 -ジヒ ロキシビタ ミ ン D。 および 1 α ， 2 5 -ジヒ ド、口キシビタ ミ ン D3 等の生体内において水酸化されたビタミン03 の代謝産 物、 中でも 1 α ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタミ ン D 3 およびその 合成アナ口一グである 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 等が、 強 、小腸からのカルシウム吸収作甩ぉよび骨塩動員能を有し種々 のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤として有用である ことおよびヒ トまたはマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分 化誘導能を すること 〔 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.， 78, 4990^4994 (1980 ), Biochem. Biopliys. Re e.
    [0008] Co腿 un. , 102, 937—943 C 1981 )〕 はよく知られてい る。 また最近 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 および ΐ α ， 25- ジヒ ドロキシビタミン D3 が局所使用によ り乾癬を含む皮膚疾 患治療薬として用い得ることが明らかにされた〔ョ一 口ッパ特 許公開第 1 2 9 0 0 3号〕。 本発明者は 1 α -ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 等のビタ ミ ン D3 の局所使用、 具体的には該特許に記 載されている軟膏剤等の外用剤としての使用について検討した 結果、 使用する 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 類が代謝を受け ることなく活性な形のまま皮下に蓄積されやすいということが 判明した。 一方、 乾癬等の皮膚疾患は 1 α - ヒドロキシビタミ ン03 等の単回の使甩で完治する例は殆どなく、 その疾患が輊 度の場合でも 2週間以上、 場合によっては数週間乃至数ケ月の 違続的使用が不可欠である。 しかしながら先に述べた通り外用 剤として用いたビタミ yD3 類は代謝を受けることなく皮下に 蓄積されやすく、 しかも本発明で用いる 1 α位に水酸基を有す るビタ ミ ン D 3 類は極めて強い毒性を有してい;^ため長期連続 的な外用剤としての使用は好ましい実施態様とはいえない。 こ のことは皮下に直接投与した場合には、 経口投与の場合の約 1 0倍以上の毒性を有するという後記毒性試験の結果からも十 分裏づけられる。 以上述べた通り外用による 1 α - ヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 類の乾癬治療薬としての使用は、 一時的に短期間 用いる場合はすぐれているとしても、 症状が重篤な場合の長期 間連続的な使用には必ずしも適しているとは言えない。 また病 巣が広範囲に及んだ場合、 藥剤の塗布も広い範囲に行う必要が あるという治療上不都合な点も有している。
    [0009] 本発明者は、 かかる事情に鑑み乾癬の治療方法について鋭意 研究した結果、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 および 1 α ， 2 5- ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 に代表される 1 a位に水酸基を有す る既知のビタミ ン D 3 類が経口投与によっても極めて良好な治 療結果を与えることを見いだした。 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 類を経口投与した場合、 該ビタ ミ ン D 3 は小腸より吸収さ れ、 前述した外用の場合と異なり生体内で代謝を受けるため活 性な形で生体内に蓄積されることはない。 従ってその毒性が低 いことは前述した通りである。 また経口投与した場合の血清力 ルシゥム値に対する影響は投与後速かに現われるためその量を 逐次測定し 1 α - ヒ ド、ロキシビタ ミ ン D 3 類の使用量をコン ト ロールできるのも経口投与の場合の利点のひとつである。 なお 病巣が広い範囲に及んだ場合における外用剤のような治療上の 煩雑さがないことは言うまでもない。
    [0010] 発明の開示 本発明は 1 α位に水酸基を有するビタミン D3.類の有効量を 含有する炎症性角化症および角化異常症治療のための経口投与 用組成物に関する。
    [0011] 本発明において炎症性角化症および角化異常症とは、 乾癬に 代表される、 慢性、 難治性の皮膚の疾患で、 具体的には尋常性 乾癬 ( Psoriasis vulgaris )■、 類乾鮮 ( arapsoriasis 紅色苔癬（ Lichen ruter )、 毛孔性紅色粃糠疹（ Pitァ ria - sis rubra pilaris )、 ジベル蔷觀色粃糠疼 (Pityriasis rosea Gibert)、 掌蹦膿痕症 Pustulosis palmar is et plantaris )、 尋常性魚鱗癬 ( Ichthyosis vulgaris ) お よびダリエ病（ Morbus Darier)等力、;挙げられる。 .
    [0012] 1 な位が水酸化されたビタ ミ ン D3 類として、 具体的には、 例えば、 1 ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 ， 1 α , 24 , 2 5 - ト リヒ ドロ シビタ ミ ン D。 等のビタミン D 3 の代謝産 物および合成アナローグである 1 α - ヒ ドロキシビタミン D3、 1 , 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 、 2 4 ， 2 4 - ジフノレ ォロ - 1 α ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン！） 3、 26， 26， 26， 2 7， 2 7， 2 7 -へキサフル才ロ - 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキ シビタ ミ ン D3 等が挙げられるが、 治療効果および工業生産上 容易である点から 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 、
    [0013] 1 な - 匕 ロキシビタ ミ ン D 3 および 1 a , 2 4 -ジヒ ロキ シビタ ミ ン D3 が本発明の治療剤として特に有用である。
    [0014] これらのビタ ミ ン D3 類は、 いずれも公知化合物であり、 例 えば特開昭 4 8 - 6 2 7 5 0号、 同 4 9 - 9 5 9 5 6号、 同 5 1 - 1 0 8 0 4 7号、 同 5 2 - 4 2 8 6 4号、 同 5 5 - 1 1 1 4 6 0号、 特公表 5 9 - 5 0 0 8 6 4号等の各公報に記 載された方法によって製造される。
    [0015] これらのビタ ミ ン D 3 類は錠剤、 カプセル剤等の形で経口投 与用組成物として製剤化されるが、 血清のカルシウム値に及す 影響が強いため一回の投与量は極微量であり、 製剤中の含量の 均一性が特に要求される。 従ってその製剤化の方法としてはこ れらのビタ ミ ン D 3 類を油性基剤に溶解し、 油性溶液として用 いるのが好ましい。 また油性溶液を軟カプセル化することによ つて経口投与用製剤の使用性が一段と向上する。 なお油性基剤 としては室温で油状のものであり具体的には脂肪酸のト リグリ セライ ド、 油脂、 リ ノール酸等の中鎖の不飽和脂肪酸、 ヤシ油、 ォリ一ブ油、 トウモロコシ油および大豆油等が挙げられる。 本発明で 1 α位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類の投与量は、 血中濃度が 2 0 v 9/mi 〜 4 0 0 p ¾ の範囲となるような量 が好ましく、 これに合った投与量が適宜選択されるが、 通常ヒ ト成人の場合は 0. 5 〜 3. 0 ί ^Ζ日である。 また本発明の 1 α位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類はその 2種以上を組合せ て用いることもできる。
    [0016] 発明を実施するための最良の形態
    [0017] 実施例 1 1 0! - ヒ ドロ—キシビタ ミ ン D の経口投与
    [0018] (1) 8 1才男性
    [0019] 老人性骨粗鬆症による腰痛を主訴として昭和 5 7年来院。 本 症に対する治療目的にて 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 0. 7 5 ^/日 を経口にて投与開始。 本例において 3 0年来罹患して いた尋常性乾癬は 1 « - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 投与開始後 2 ヶ月半で劇的に改善、 3ヶ月後にほぼ消退した。.
    [0020] (2) 5 4才男性
    [0021] 尋常性乾癬罹病期間 1年。 この間コルチコステロイ ドの外用 により治療を受けていた。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 、 1. 0 ^ 日経口投与開始後 2ヶ月にて皮虜病変は改善傾向を示 し、 皮膚の発赤及び皮疹の改善を認めた。 4ヶ月後 は輊度の 皮膚色素脱失を残し、 皮膚病変は著明に改善した。 これ以降、 併用していたコルチコステロイ ド剤の外用を中止し、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 の経口投与のみを継続したところ 6ヶ月 後には皮膚病変のほぼ完全な治癒を認めた。
    [0022] (3) 3 7才男性
    [0023] 尋常性乾癬罹病期間 1 0年。 ほぼ全期間を通じて皮膚病変は 両側肘部及び膝部に限局されていたが、 受診 3ヶ月前、 頭部及 び顔面を除く全身に進展した。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 ^ H経口投与開始 2ヶ月後に、 皮膚病変は輊度の改善を、 4ヶ月後には著明な改善を認めた。 その後 1 な - ヒ ドロキシビ タミン 0 3 0. 5 日の経口投与で病変の改善を維持すること が可能であった。
    [0024] (4) 5 7才男性
    [0025] 尋常性乾癬権病期間 12¾この間コルチコステロイ ドの外用、 紫外線療法、 コルチコステロイ ドの内服等の治漦を受けていた が満足すべき治癒効果を得られなかった。 コルチコステロイ の外用を中止の後、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン 0 3 l ^Z日の 経口投与開始。 2ヶ月後には足鵜の皮膚病変の消退と他部の皮 膚病変の著明な改善を認めた。 (5) 5 6才男性
    [0026] 尋常性乾癬罹病期間 6年。 この間コルチコステロイ ドの外用 により治療を受けていたが、 満足すべき効果は得られなかった。 1 ο: - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 ^Z日経口投与開始後 3ヶ月 で皮膚病変の中程度の改善を認めた。
    [0027] (6) 5 6才男性
    [0028] 尋常性乾癬権病期間 2 5年。 この間コルチコステロイ ドの外 用により治療を受けていたが、 満足すべき効果は得られなかつ た。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 /日経口投与開始後 3 ヶ月で、 皮膚病変の中程度の改善を認めた。
    [0029] 実施例 2 1 a ， 2 5 ジヒ ロキシビタ ミ ン D 3 の経口投与 (1) 1 4才男性
    [0030] 尋常性乾癬罹病期間 2年。 頭部に初発した皮膚病変は来院 4 ヶ月前に全身に進展した。 1 " ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 0. 5 ^Z日経口投与開始後 3ヶ月にて、 皮疹の縮少および 発赤の輊減等、 皮膚病変中程度の改善傾向を認めた。
    [0031] 実施例 3 副 ¾J_
    [0032] 前記した各症例において、 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D。 お よ-び 1 な ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 の経口剤について、 最初の 2ヶ月は月 2回、 それ以降は月 1回の頻度で一般検血
    [0033] (赤血球数、 血小板数、 白血球百分率）、 一般検尿（尿中蛋白、 ブドウ糖、 p H、 アセ ト ン、 ゥロビリ ノ一ゲン、 潜血）、 肝機 能検査（血中 G 0 T、 G P T、 総ビリルビン ）、 腎機能検査 (血中クレアチニン、 B U N )、 および血中カルシウム値と無 機燐値につき、 それぞれ検索を行ったが、 治療前および治療中 を通じてすベて異常な変動を示すものはなかった。 また自覚症
    [0034] 状で異常を訴える例も無く、 他覚的所見でも異常を認めなかつ
    [0035] た。
    [0036] 実施例 4 毒性試験 、 マウスおよびラッ トを用い、 1 a - ヒ ドロキシビタミ ン D3 をそれぞれ経口および皮下に投与しその急性毒性を調べた結果
    [0037] を次表に示す。
    [0038] 表 1 α -ヒ ド、ロキシビタミ ン D 3の L D 50 値
    [0039] 1性 マウス LD50 ラッ ト LD50
    [0040] ！
    [0041] ； w 680 620
    [0042] 経 口
    [0043] 雌 710 743
    [0044] ！雄 55 56
    [0045] 皮 下
    [0046] ！雌 58 40 ί¾ LD 5。値は Litclifield-Wilcoxoii 法により算出した。
    [0047] マウスは dY 系 5週令のものを用いた。
    [0048] ラットは S D - T C L系 5週令のものを用いた。 実施例 5 製斉 !
    [0049] a) 0. D. 0 ( 日清製油社製、 中鎖脂肪酸のト リグリセライ ） 6 0 ^に 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 を 1.0 ^溶解し、 安定
    [0050] 化剤としてソルビン酸を 3 0 ^加えて常法に従ってゼラチン皮 膜軟カプセル製造機により 1力プセル当たり 1 α - ヒ ドロキシ
    [0051] ビタ ミ ン D3 を 1.0 ^ 含有する軟カプセル剤を製造した。
    [0052] ） 前記 a) における 1 a - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 に代えて 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 1.0 ^を用いて以下同 様にして 1力プセル当たり 1 α ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 を 1.0 含有する軟カプセル剤を得た。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲 - 1. 1 位が水酸化されたビタミ ン D 3類の有効量と医薬的に 許容しう.る担体とからなる炎症性角化症および角化異常症治 療のための経口投与用組成物。
    2. 炎症性角化症および角化異常症が乾癬、 類乾癬、 紅色苔癬、 毛孔性紅色粃糠疹、 ジベル薔薇色粃糠疹、 掌鵜膿疱症、 尋常 性魚鱗癬およびダリェ病である請求の範囲第 1項記載の組成 物 o
    3. 炎症性角化症が乾癬である請求の範囲第 1項記載の組成物。
    4. 1 α位が水酸化されたビタ ミ ン D 3 類が 1 α; - ヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 または 1 a , 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 である請求の範囲第 1項記載の組成物。
    5. 1日の投与量がヒ ト成人で 1 Ct位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類として 0. 5 〜 3. 0 である請求の範囲第 1項 記載の組成物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US10463681B2|2019-11-05|Combination therapy for skin disorders
    US5770582A|1998-06-23|Pharmaceutical compositions containing deoxyribonucleosides for wound healing
    US5994409A|1999-11-30|Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
    CA2449898C|2018-03-06|Krill and/or marine extracts for prevention and/or treatment of cardiovascular diseases, arthritis, skin cancer, diabetes, premenstrual syndrome and transdermal transport
    US5116624A|1992-05-26|Efa compositions and therapy
    US4666701A|1987-05-19|Pharmaceutical and dietary compositions
    Perez et al.1996|Efficacy and safety of topical calcitriol | for the treatment of psoriasis
    EP0442982B1|1995-06-14|Topical compositions containing lycd and other topically active medicinal ingredients
    US4571407A|1986-02-18|Pharmaceutical compositions containing bilobalid for the treatment of neuropathies
    CA2237306C|2008-10-07|Administration media for analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic drugs containing nitrous oxide and pharmaceutical compositions containing such media and drugs
    RU2122409C1|1998-11-27|Лечение жирными кислотами
    US4415554A|1983-11-15|Treatment for menstrual disorders
    US6054486A|2000-04-25|Use of 9-Deoxy-2',9-α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-|-13,14-dihydro-prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
    US3969516A|1976-07-13|Composition and method for treatment of acne
    EP0003407B1|1981-09-30|Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids
    ES2674563T3|2018-07-02|Pomada para el tratamiento tópico de la psoriasis
    US4654373A|1987-03-31|Pharmaceutical formulations containing coenzyme Q10 suitable for topic administration
    Nieboer et al.1989|Systemic therapy with fumaric acid derivates: new possibilities in the treatment of psoriasis
    CA1176986A|1984-10-30|Method of treating acne vulgaris and composition
    AU603567B2|1990-11-22|Two-step procedure for indolent wound healing and aqueous medium and topical ointment used in connection therewith
    US4810497A|1989-03-07|Pharmaceutical compositions
    EP0188749B1|1991-03-06|Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
    US5654312A|1997-08-05|Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents
    Mueller et al.1950|Pyridoxine deficiency in human beings induced with desoxypyridoxine
    Acuff et al.1994|Relative bioavailability of RRR-and all-rac-α-tocopheryl acetate in humans: studies using deuterated compounds
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0215956A4|1988-09-07|
    GB2183156A|1987-06-03|
    GB2183156B|1989-06-21|
    GB8626292D0|1986-12-03|
    JPS6218A|1987-01-06|
    EP0215956A1|1987-04-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-09-25| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GB US |
    1986-09-25| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR IT SE |
    1986-11-13| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986902015 Country of ref document: EP |
    1987-04-01| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986902015 Country of ref document: EP |
    1990-05-29| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1986902015 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP60/51410||1985-03-14||
    JP5141085||1985-03-14||GB8626292A| GB2183156B|1985-03-14|1986-03-14|Composition for treating skin disease|
    [返回顶部]